एंटीवायरल और एंटीरेट्रोवाइरल जर्नल
खुला एक्सेस

अमूर्त

HCV अवरोधक टेगोबुविर (GS-9190) से उपचारित रोगियों में Y448H HCV NS5B पॉलीमरेज़ म्यूटेंट की वायरल गतिकी

करिन एस कु, डेरिक डी गुडमैन, एंड्रयू एस बे, माइकल डी मिलर, होंग्मी मो और एवगेनिया एस स्वारोव्स्काया

टेगोबुविर (GS-9190) एक नया हेपेटाइटिस सी वायरस (HCV) नॉन-न्यूक्लियोसाइड NS5B पॉलीमरेज़ अवरोधक है जो HCV-संक्रमित जीनोटाइप (GT) 1 रोगियों में HCV प्रतिकृति को प्रभावी रूप से रोकता है। NS5B Y448H उत्परिवर्तन टेगोबुविर प्राप्त करने वाले रोगियों में चुना गया सबसे अधिक बार होने वाला उत्परिवर्तन था। इस अध्ययन में, हमने Y448H गतिकी की निगरानी करने और HCV-संक्रमित रोगियों और रेप्लिकॉन कोशिकाओं में पहले से मौजूद Y448H स्तरों का अनुमान लगाने के लिए एलील-विशिष्ट PCR (AS-PCR) का उपयोग किया। Y448H ASPR को 0.5% परख कट-ऑफ के साथ विकसित किया गया था ताकि टेगोबुविर से उपचारित रेप्लिकॉन कोशिकाओं और HCV संक्रमित GT 1 रोगियों के नमूनों का परीक्षण किया जा सके, जिन्हें 8-दिनों तक टेगोबुविर मोनोथेरेपी दी गई थी। जनसंख्या अनुक्रमण द्वारा, अध्ययन में नामांकित 65 रोगियों में से किसी के सीरम नमूनों में बेसलाइन पर Y448H का पता नहीं चला। अधिक संवेदनशील AS-PCR का उपयोग करते हुए, बेसलाइन पर 62/65 रोगियों में Y448H का मूल्यांकन किया गया और 5/62 रोगियों में >0.5% पर इसका पता चला। 8-दिवसीय टेगोबुविर मोनोथेरेपी के दौरान Y448H प्रतिकृति गतिकी की निगरानी के लिए अनुदैर्ध्य रोगी नमूनों का परीक्षण किया गया। उत्परिवर्ती वायरस की प्रतिकृति गतिकी का उपयोग 0.025% (-3.6 लॉग10) की औसत बेसलाइन Y448H आवृत्ति को एक्सट्रपलेशन करने के लिए किया गया था। GT 1b टेगोबुविर-उपचारित रेप्लिकॉन कोशिकाओं के इन विट्रो चयन के लिए, पहले से मौजूद Y448H के स्तर का अनुमान इसी तरह 0.015% (-3.8 लॉग10) लगाया गया था। दवा प्रतिरोधी वैरिएंट Y448H के पहले से मौजूद स्तर Y448H के लिए चुने गए NS5B नॉन-न्यूक्लियोसाइड पॉलीमरेज़ इनहिबिटर की इष्टतम खुराक के साथ मोनोथेरेपी के दौरान अधिकतम 3.6 लॉग10 HCV RNA कमी का सुझाव देते हैं। ये परिणाम रोगी की वायरल प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने और अधिकतम एंटीवायरल प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए अध्ययन डिज़ाइन में सहायता करते हैं।