ल्यूकेमिया का जर्नल
खुला एक्सेस

अमूर्त

Therapeutic Combination of Nanoliposomal Safingol and Nanoliposomal Ceramide for Acute Myeloid Leukemia

Timothy J Brown, Aileen M. Garcia, Lindsey N Kissinger, Sriram S Shanmugavelandy, Xujung Wang1, Myles C Cabot, Mark Kester, David F Claxton1 and Brian M Barth

तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) के उपचार के लिए सेरामाइड-आधारित चिकित्सा की प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए नवीन दृष्टिकोण रुचिकर हैं। सेरामाइड एक बायोएक्टिव स्फिंगोलिपिड है जिसे लंबे समय से एपोप्टोसिस के प्रेरक के रूप में स्थापित किया गया है। हमने नैनोलिपोसोमल C6-सेरामाइड (लिप-C6) को एक कैंसर रोधी चिकित्सा के रूप में विकसित करने के प्रयास में अग्रणी भूमिका निभाई है और हाल ही में इसकी चिकित्सीय प्रभावकारिता को बढ़ाने के प्रयासों में लगे हैं। एसिड सेरामाइडेस और उसके बाद स्फिंगोसिन किनेज 1 द्वारा सेरामाइड अपचय से मेटाबोलाइट ऑन्कोजेनिक स्फिंगोसिन-1-फॉस्फेट (S1P) प्राप्त होता है। इसलिए, वर्तमान अध्ययन में हमने यह परिकल्पना की है कि स्फिंगोसिन किनेज 1 अवरोधक सैफिंगोल के साथ इस चयापचय मार्ग को लक्षित करने से लिप-C6 की एंटी-एएमएल प्रभावकारिता में वृद्धि होगी। हमने एएमएल सेल लाइनों और प्राथमिक एएमएल रोगी नमूनों का उपयोग करके लिप-सी6 के साथ संयोजन में सफ़िंगोल (लिप-सैफ़) को समाहित करने वाले नैनोलिपोसोम्स का निर्माण और मूल्यांकन किया। इस संयोजन ने एचएल-60 और केजी-1 कोशिकाओं का उपयोग करके सहक्रियात्मक चिकित्सीय प्रभावकारिता और एचएल-60/वीसीआर कोशिकाओं का उपयोग करके योगात्मक प्रभावकारिता उत्पन्न की। इसके विपरीत, लिप-सी6 और लिप-सैफ़ के संयोजन ने म्यूरिन एएमएल सेल लाइन C1498 का ​​उपयोग करके एक विरोधी प्रभाव उत्पन्न किया और यह प्रभाव एक शक्तिशाली ल्यूकेमिया उत्तरजीविता तंत्र के रूप में ऑटोफ़ैगी में वृद्धि के साथ सहसंबद्ध था। दिलचस्प बात यह है कि सेरामाइड ग्लाइकोसिलेशन के अवरोधक, नैनोलिपोसोमल टैमोक्सीफेन का उपयोग करके, हमने C1498 सेल लाइन का उपयोग करके सहक्रियात्मक एंटी-एएमएल प्रभावकारिता देखी, जो दर्शाती है कि सेरामाइड चयापचय के अनूठे हेरफेर विभिन्न एएमएल में प्रचलित हो सकते हैं। अंत में, हमने अनुकूल रोगनिदान और खराब रोगनिदान दोनों प्राथमिक रोगी एएमएल नमूनों का मूल्यांकन किया और लिप-सी6 और लिप-सैफ़ की संयुक्त प्रभावकारिता देखी। यह ऑटोफैगी में कमी और एपोप्टोसिस में सहवर्ती वृद्धि, साथ ही कॉलोनी बनाने की क्षमता को अवरुद्ध करने की क्षमता से परिलक्षित हुआ। कुल मिलाकर, इन परिणामों ने प्रदर्शित किया कि प्रायोगिक एंटी-एएमएल थेरेपी के रूप में लिप-सी6 की प्रभावकारिता को सेरामाइड चयापचय के अवरोधकों के साथ संयोजन के माध्यम से नाटकीय रूप से बढ़ाया जा सकता है।