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Ensinar um novo truque a um cão velho: o perfil genético prevê a resposta em idosos com leucemia mieloide aguda tratados com combinações de medicamentos antigos/novos

Giuseppe Visani

Os doentes idosos com leucemia mieloide aguda (LMA) apresentam resultados desfavoráveis; são necessárias novas terapêuticas eficazes. A nossa hipótese é que a adição de tosedostat, um novo inibidor da aminopeptidase, ou lenalidomida, à citarabina em dose baixa pode melhorar a resposta em relação ao esperado com quimioterapia ou tosedostat isoladamente. 66 doentes foram tratados com lenalidomida/arac, 33 com tosedostat/arac (tamanhos de amostra de acordo com o desenho MiniMax). O desfecho primário foi a taxa de remissão completa (CR+CRi). Para identificar biomarcadores de sensibilidade, foi realizado o perfil de expressão genética global (GEP) em células de LMA purificadas. Combinação Lena/arac: a taxa de RC foi de 36,3% (24/66 doentes), com uma taxa de resposta global (ORR) de 39,3% (26/66). Os doentes que responderam tiveram uma sobrevivência global mediana mais longa do que os que não responderam (375 vs. 70,5 dias, P<0,0001). Foi identificada uma assinatura molecular, incluindo 306 genes e 3 miRNA associados à resposta clínica, previsíveis com elevada precisão. Em relação ao segundo combo, a taxa de CR foi de 48,5%, com uma taxa de resposta global de 54,6%. Os doentes que responderam (CR+PR) tiveram uma sobrevivência global mediana mais longa do que os que não responderam (P = 0,018). O GEP identificou uma assinatura molecular associada à resposta clínica, prevista de forma eficiente (precisão global superior a 90%). Em conclusão, estes dados são promissores tendo em conta a produção de testes complementares para terapias em LMA em idosos; e intrigante quando se pensa nas potenciais interações de medicamentos mais antigos com novas moléculas na expressão genética e na resposta à terapia. sendo os telefones explicitamente aqueles destinados a oferecer ascensão aos granulócitos ou monócitos, os dois tipos de plaquetas brancas que combatem as doenças. Na LBC, estes impactos não se desenvolvem e tornam-se excessivamente diversos. A LMA pode ocorrer em adultos ou jovens. A leucemia mieloide intensa é a LMA abreviada (LMA articulada). É também designada por leucemia mielóide intensa ou leucemia não linfocítica intensa (ANLL). Os primeiros sintomas da LMA podem ser como o vírus da gripe desta estação ou outras doenças comuns com febre, deficiência e exaustão, perda de peso e fome e uma dor latejante nos ossos ou articulações. Outros sintomas de LMA podem incluir pequenas manchas vermelhas na pele, simples ferimentos e morte, infeções menores e reparações inúteis de pequenos cortes. Para começar, são feitos exames ao sangue para calcular a quantidade de cada um dos diferentes tipos de plaquetas e verificar se estão nos níveis normais. Na LMA, os níveis de plaquetas vermelhas podem estar baixos, provocando deficiência de ferro; os níveis de plaquetas podem estar baixos, causando drenagem e ferimentos; e os níveis de plaquetas brancas podem estar baixos, provocando contaminações. Uma biópsia da medula óssea ou um desejo da medula óssea pode ser feito se os resultados dos exames de sangue forem irregulares. Durante uma biopsia da medula óssea,é inserida uma agulha vazia na região da anca que ainda necessita de ser trabalhada, uma pequena quantidade de medula e osso para avaliação com um instrumento de ampliação. Numa sucção de medula óssea, um pequeno exemplo de medula óssea fluida é puxado de volta através de uma agulha. Pode ser feito um corte lombar, ou punção lombar, para verificar se a doença se espalhou para o líquido cefalorraquidiano, que abrange o sistema sensorial focal (SNC) - o cérebro e a espinal medula. Outros testes demonstrativos importantes podem incluir citometria de fluxo (em que as células passam por uma coluna de laser para exame), imunohistoquímica (utilizando anticorpos para reconhecer tipos de células de crescimento maligno), citogenética (para determinar alterações cromossómicas nas células) e hereditária subatómica. O tratamento essencial da LMA é a quimioterapia. O tratamento com radiação é mais incomum; pode ser utilizado em casos específicos. O transplante de medula óssea está sob investigação em preliminares clínicos e está em expansão. Existem dois períodos de tratamento para a LMA. O estágio primário é denominado tratamento de alistamento. A motivação por detrás do tratamento de aceitação é executar o número permitido de células leucémicas e incitar uma redução, um estado em que não há provas óbvias de doença e os registos sanguíneos são normais. Os doentes podem receber uma mistura de medicamentos durante esta fase, incluindo daunorrubicina, idarrubicina ou mitoxantrona, bem como citarabina e tioguanina. Depois de desaparecerem sem indícios de leucemia, os doentes entram num segundo período de tratamento. O segundo período de tratamento é designado por tratamento pós-redução (ou tratamento de continuação). Destina-se a executar quaisquer células leucémicas restantes. No tratamento pós-redução, os doentes podem receber grandes porções de quimioterapia, destinadas a matar quaisquer células leucémicas remanescentes. O tratamento pode incorporar uma mistura de citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, etoposídeo, ciclofosfamida, mitoxantrona ou citarabina. Existem vários subtipos distintos de LMA. A AML é ordenada utilizando uma estrutura denominada estrutura French American British (FAB). Nesta estrutura, os subtipos de LMA são reunidos pela linhagem celular específica na qual a doença foi criada. Existem oito tipos específicos de LMA, atribuídos de M0 a M7. Os tipos M2 (leucemia mieloblástica com desenvolvimento) e M4 (leucemia mielomonocítica) registam, cada um, 25% de LMA; A M1 (leucemia mieloblástica, com poucas ou nenhumas células em desenvolvimento) representa 15%; M3 (leucemia promielocítica) e M5 (leucemia monocítica) registam, cada uma, 10% dos casos; os diferentes subtipos são raramente observados. A LMA é também organizada pelas variações cromossómicas normais nas células perigosas. O tratamento do subtipo de LMA denominado promielocíticoleucemia intensa (APL) contrasta com o dos diferentes tipos de LMA. (APL é M3 na estrutura FAB.) A maioria dos doentes com APL são atualmente recompensados ​​primeiro com corrosivo totalmente trans-retinóico (ATRA), que inicia uma reação total em 70% dos casos e amplia a resistência. Os doentes com APL recebem então um tratamento de união, que provavelmente incorporará citosina arabinosido (Ara-C) e idarrubicina. O transplante de medula óssea é utilizado para substituir a medula óssea por medula óssea sólida. Em primeiro lugar, toda a medula óssea do organismo é destruída com dosagens elevadas de quimioterapia, com ou sem radioterapia. A medula sã é então retirada a outra pessoa (um colaborador) cujo tecido é equivalente ou quase equivalente ao do doente. O dador pode ser um gémeo (o melhor par), um irmão ou irmã, ou uma pessoa que seja, de qualquer forma, parente ou não. A medula sólida do dador é dada ao doente através de uma agulha na veia, e a medula substitui a medula que foi pulverizada. Uma transferência de medula óssea utilizando medula óssea de um membro da família ou de uma pessoa que não está ligada é designada por transferência de medula óssea alogénica. Uma maior possibilidade de recuperação ocorre se o especialista selecionar uma clínica de urgência que realize mais de cinco transplantes de medula óssea por ano. A possibilidade geral de recuperação (a expectativa prolongada) depende do subtipo de LMA e da idade e bem-estar geral do doente.