एंटीवायरल और एंटीरेट्रोवाइरल जर्नल
खुला एक्सेस

अमूर्त

TIGAR का siRNA अवरोधन मानव पेपिलोमावायरस-रूपांतरित कोशिकाओं को कीमोथेरेपी दवाओं द्वारा प्रेरित अपोप्टोसिस के प्रति अतिसंवेदनशील बनाता है जो ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनता है

लैसिन यापिंडी, ब्रेंडा वाई. हर्नांडेज़, रॉबर्ट हैरोड

एचपीवी16, एचपीवी18, एचपीवी31, एचपीवी33 और एचपीवी45 सहित उच्च जोखिम वाले उपप्रकार मानव पेपिलोमावायरस (एचआरएचपीवी), उपकला कोशिकाओं को संक्रमित और ऑन्कोजेनिक रूप से परिवर्तित करते हैं और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर और योनि, योनि, लिंग और गुदा के कैंसर के उपसमूहों के विकास से जुड़े स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा और एडेनोकार्सिनोमा का कारण बनते हैं, साथ ही सिर और गर्दन के ऑरोफरीन्जियल कार्सिनोमा भी होते हैं, जिनका अक्सर खराब नैदानिक ​​पूर्वानुमान होता है। कई कैंसर में टीपी53-प्रेरित ग्लाइकोलाइसिस और एपोप्टोसिस रेगुलेटर (टीआईजीएआर) के उच्च स्तर पाए गए हैं - एक ग्लाइकोलाइटिक एंजाइम और एंटीऑक्सीडेंट प्रभावकारक जो अक्सर एक आक्रामक ट्यूमर फेनोटाइप से संबंधित होता है और उपचार-प्रतिरोध के निर्धारक के रूप में कार्य करता है। इसलिए हमने परीक्षण किया कि क्या TIGAR प्रोटीन अभिव्यक्ति का siRNA-अवरोध HPV18-रूपांतरित हेला कोशिकाओं को जीनोटॉक्सिक कीमोथेरेपी एजेंटों (यानी, सिस्प्लैटिन, एटोपोसाइड, डॉक्सोरूबिसिन और 4-हाइड्रॉक्सीसाइक्लोफॉस्फेमाइड) के प्रति संवेदनशील बना सकता है जो ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए-क्षति को प्रेरित करते हैं। यहाँ हम प्रदर्शित करते हैं कि TIGAR के siRNA-नॉकडाउन ने हेला कोशिकाओं को इन दवाओं की कम, अन्यथा उप-अवरोधक सांद्रता के प्रति अतिसंवेदनशील बना दिया और स्पष्ट रूप से सेलुलर एपोप्टोसिस को प्रेरित किया, एक स्क्रैम्बल्ड RNA (scrRNA) ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड नकारात्मक नियंत्रण या एक गैर-रूपांतरित अमर मानव फाइब्रोब्लास्ट सेल-लाइन, HFL1 की तुलना में। महत्वपूर्ण रूप से, ये निष्कर्ष बताते हैं कि TIGAR को चिकित्सकीय रूप से बाधित करने से hrHPV+ सर्वाइकल ट्यूमर कोशिकाएं कीमोथेरेपी दवाओं की कम खुराक सांद्रता के प्रति अतिसंवेदनशील हो सकती हैं जो ऑक्सीडेटिव डीएनए-क्षति को प्रेरित करती हैं, जो संभावित रूप से इन कैंसर रोधी दवाओं के प्रतिकूल दुष्प्रभावों को कम करके और उन्हें रोगियों के लिए अधिक सहनीय बनाकर अधिक अनुकूल नैदानिक ​​परिणामों को जन्म दे सकती हैं। हमारे अध्ययनों ने आगे दिखाया है कि TIGAR के siRNA-अवरोधन से HPV18+ HeLa कोशिकाएं 4-हाइड्रॉक्सीसाइक्लोफॉस्फेमाइड-एक डीएनए-एल्काइलेटिंग एजेंट द्वारा प्रेरित अपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील हो जाती हैं, जिसके लिए इन कोशिकाओं में प्रतिरोध होने की सूचना मिली थी, जो वायरस-प्रेरित कैंसर के खिलाफ संयोजन उपचार रणनीतियों में TIGAR को लक्षित करने के एक अन्य संभावित लाभ की ओर इशारा करता है।