लक्ष्मीनारायण भट
फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप (पीएएच) और अज्ञातहेतुक फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस (आईपीएफ) दो प्रगतिशील, दुर्बल करने वाले और घातक फेफड़ों के रोग हैं। दोनों बीमारियों में कार्रवाई के विकल्प अधूरे हैं और इनका कोई उपचार नहीं है। फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप, सूजन और संरचनात्मक रीमॉडलिंग, सभी अलग-अलग गंभीरता के साथ, इन स्थितियों से जुड़े सबसे आम और महत्वपूर्ण अंतर्निहित पैथोफिज़ियोलॉजिकल कारक हैं। हालाँकि रोगजनन को स्पष्ट रूप से समझा नहीं गया है, लेकिन पीएएच और आईपीएफ रोगियों के फेफड़ों में वृद्धि कारकों और डिसफंक्शनल एंडोथेलियल वासोएक्टिव मध्यस्थों (जैसे, सेरोटोनिन, 5-HT; एंडोथेलिया, ET; नाइट्रिक ऑक्साइड, NO; और प्रोस्टेसाइक्लिन, PGI2) सहित भड़काऊ साइटोकिन्स के बढ़े हुए स्तर पाए जाते हैं। 5-HT रिसेप्टर सिग्नलिंग मार्ग दोनों स्थितियों की पैथोबायोलॉजी में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। RP5063, एक नई रासायनिक इकाई, 5-HT सिग्नलिंग का एक शक्तिशाली मॉड्यूलेटर है जो विशेष रूप से फेफड़ों के भीतर 5-HT2A/2B/7 रिसेप्टर्स को शामिल करता है। इन 5-HT रिसेप्टर्स को शामिल करने वाले सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग PAH और IPF के लिए महत्वपूर्ण अंतर्निहित पैथोफिज़ियोलॉजी (वासोकोनस्ट्रिक्शन, और संवहनी/वायुकोशीय सूजन, फाइब्रोसिस और प्रसार) की मध्यस्थता करते हैं। RP5063 ने ट्रांसलेशनल एनिमल मॉडल में अवधारणा के प्रमाण का प्रदर्शन किया है जो मनुष्यों में IPF और PAH का अनुकरण करते हैं। US FDA ने PAH और IPF के उपचार के लिए RP5063 को एक अनाथ दवा पदनाम दिया है, जिसमें नैदानिक चरण 2 अध्ययन जल्द ही शुरू करने की योजना है। यह प्रस्तुति PAH और IPF के लिए स्वीकृत उपचारों और अपूरित चिकित्सा आवश्यकताओं की संक्षिप्त समीक्षा करेगी। यह इन दो बीमारियों के पैथोबायोलॉजी में 5-HT रिसेप्टर सिग्नलिंग मार्गों की वर्तमान समझ से आगे बढ़ेगा, और फिर PAH और IPF के लिए RP5063 फार्माकोलॉजी और प्रीक्लिनिकल प्रभावकारिता पर चर्चा करेगा। यह इस यौगिक के नैदानिक फार्माकोकाइनेटिक/फार्माकोडायनामिक्स और सुरक्षा प्रोफाइल को चित्रित करके समाप्त होगा। हाल के प्रकाशन। भट्ट एल, हॉकिन्सन जे, कैंटिलोन एम, एट अल। (2017)। आरपी5063, एक नया, मल्टीमॉडल, सेरोटोनिन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर, चूहों में सिग्ने 5416-प्रेरित फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप को रोकता है। यूरोपियन जे फार्माकोलॉजी, 810: 83-91। 2. भट्ट एल, हॉकिन्सन जे, कैनुटिलो एम, एट अल। (2017)। आरपी5063, एक नया, मल्टीमॉडल, सेरोटोनिन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर, चूहों में मोनोक्रोटेलिन-प्रेरित फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप को रोकता है। यूरोपियन जे फार्माकोलॉजी, 810: 92-99। 3. कैनुटिलो एम, इंग्स आर, और भट्ट एल. (2018) सिज़ोफ़्रेनिया या सिज़ोफ़ेक्टिव डिसऑर्डर वाले रोगियों में RP5063 का मूल्यांकन करने वाले चरण 2 अध्ययन डेटा का जनसंख्या फ़ार्माकोकाइनेटिक और फ़ार्माकोडायनामिक्स विश्लेषण। यूरोपियन जर्नल ऑफ़ ड्रग मेटाबॉलिज़्म एंड फ़ार्माकोकाइनेटिक्स, (00) 1-13। 4. कैनुटिलो एम, इंस आर, भट्ट एल. (2018)। RP5063 चरण 1 अनुभव: सामान्य स्वस्थ स्वयंसेवकों में सुरक्षा का मूल्यांकन और सिज़ोफ़्रेनिया के स्थिर रोगियों में 10 दिनों में कई खुराकों की सुरक्षा और फ़ार्माकोडायनामिक्स का मूल्यांकन। क्लिनिकल और ट्रांसलेशनल साइंस, (00) 1-10।पीएएच वाले रोगियों में ट्रिप्टोफैन हाइड्रॉक्सिलेस 1 (टीपीएच1) के माध्यम से पल्मोनरी एंडोथेलियल सेरोटोनिन संश्लेषण बढ़ जाता है और सेरोटोनिन अंतर्निहित पल्मोनरी धमनी की चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं पर पैराक्राइन फैशन के दौरान कार्य कर सकता है। पल्मोनरी धमनियों में सेरोटोनिन के बढ़े हुए संश्लेषण और/या सेरोटोनिन की गतिविधि को पल्मोनरी धमनी उच्च रक्तचाप के विकृति विज्ञान में शामिल किया गया है। "पल्मोनरी उच्च रक्तचाप की सेरोटोनिन परिकल्पना" पिछले कुछ दशकों में इस बात के पुख्ता सबूत इकट्ठा हुए हैं कि सेरोटोनिन संश्लेषण या संकेतन को लक्षित करना पीएएच के लिए नए उपचारों के विकास के लिए एक नया और आशाजनक दृष्टिकोण हो सकता है, यह अवलोकन कि प्लेटलेट भंडारण पूल दोषों से जुड़े प्राथमिक पीएच वाले कुछ रोगियों में प्लाज़्मा सेरोटोनिन में वृद्धि हुई थी शेष 10% प्लेटलेट्स द्वारा ग्रहण कर लिया जाता है, इसलिए रक्त में मुक्त सेरोटोनिन की सांद्रता सामान्य रूप से बहुत कम होती है। रोग विज्ञान के अनुसार, PAH की विशेषता छोटी फुफ्फुसीय धमनियों के वाहिकासंकीर्णन और वाहिका दीवार की सभी परतों में प्रसार के साथ-साथ फाइब्रोसिस और सूजन है। हाल ही में, यह मायोएंडोथेलियल गैप जंक्शनों द्वारा सुगम बनाया गया है ट्रांसग्लूटामिनेज 2 (TG2) एक बहुक्रियाशील एंजाइम है जो ट्रांसग्लूटामिडेशन प्रतिक्रिया के माध्यम से सेरोटोनिन जैसे मोनोमाइन के साथ प्रोटीन को जोड़ता है। सेरोटोनिन-प्रेरित फाइब्रोसिस भी PAH में भूमिका निभा सकता है। सेरोटोनिन फुफ्फुसीय धमनी फाइब्रोब्लास्ट को सक्रिय कर सकता है और सिग्नलिंग के माध्यम से एडवेंटिटिया फाइब्रोसिस को बढ़ावा दे सकता है जो प्रणालीगत धमनी औसत दर्जे के ऊतकों में प्रबल होता है और चूहों जैसी प्रजातियों के सामान्य पीएएसएम में व्यक्त होता है लेकिन यह 5-एचटी1बी रिसेप्टर है जो आम तौर पर बड़े जानवरों और मनुष्यों में सेरोटोनिन के लिए फुफ्फुसीय धमनी प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता करता है फुफ्फुसीय धमनी यह है कि यह गो-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर द्वारा प्राप्त [3एच] इनोसिटोल फॉस्फेट के संचय को बढ़ा सकता है और ये इन कोशिकाओं में सेरोटोनिन प्रेरित प्रसार की मध्यस्थता करते हैं।शेष 10% प्लेटलेट्स द्वारा ग्रहण कर लिया जाता है, इसलिए रक्त में मुक्त सेरोटोनिन की सांद्रता सामान्य रूप से बहुत कम होती है। रोग विज्ञान के अनुसार, PAH की विशेषता छोटी फुफ्फुसीय धमनियों के वाहिकासंकीर्णन और वाहिका दीवार की सभी परतों में प्रसार के साथ-साथ फाइब्रोसिस और सूजन है। हाल ही में, यह मायोएंडोथेलियल गैप जंक्शनों द्वारा सुगम बनाया गया है ट्रांसग्लूटामिनेज 2 (TG2) एक बहुक्रियाशील एंजाइम है जो ट्रांसग्लूटामिडेशन प्रतिक्रिया के माध्यम से सेरोटोनिन जैसे मोनोमाइन के साथ प्रोटीन को जोड़ता है। सेरोटोनिन-प्रेरित फाइब्रोसिस भी PAH में भूमिका निभा सकता है। सेरोटोनिन फुफ्फुसीय धमनी फाइब्रोब्लास्ट को सक्रिय कर सकता है और सिग्नलिंग के माध्यम से एडवेंटिटिया फाइब्रोसिस को बढ़ावा दे सकता है जो प्रणालीगत धमनी औसत दर्जे के ऊतकों में प्रबल होता है और चूहों जैसी प्रजातियों के सामान्य पीएएसएम में व्यक्त होता है लेकिन यह 5-एचटी1बी रिसेप्टर है जो आम तौर पर बड़े जानवरों और मनुष्यों में सेरोटोनिन के लिए फुफ्फुसीय धमनी प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता करता है फुफ्फुसीय धमनी यह है कि यह गो-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर द्वारा प्राप्त [3एच] इनोसिटोल फॉस्फेट के संचय को बढ़ा सकता है और ये इन कोशिकाओं में सेरोटोनिन प्रेरित प्रसार की मध्यस्थता करते हैं।शेष 10% प्लेटलेट्स द्वारा ग्रहण कर लिया जाता है, इसलिए रक्त में मुक्त सेरोटोनिन की सांद्रता सामान्य रूप से बहुत कम होती है। रोग विज्ञान के अनुसार, PAH की विशेषता छोटी फुफ्फुसीय धमनियों के वाहिकासंकीर्णन और वाहिका दीवार की सभी परतों में प्रसार के साथ-साथ फाइब्रोसिस और सूजन है। हाल ही में, यह मायोएंडोथेलियल गैप जंक्शनों द्वारा सुगम बनाया गया है ट्रांसग्लूटामिनेज 2 (TG2) एक बहुक्रियाशील एंजाइम है जो ट्रांसग्लूटामिडेशन प्रतिक्रिया के माध्यम से सेरोटोनिन जैसे मोनोमाइन के साथ प्रोटीन को जोड़ता है। सेरोटोनिन-प्रेरित फाइब्रोसिस भी PAH में भूमिका निभा सकता है। सेरोटोनिन फुफ्फुसीय धमनी फाइब्रोब्लास्ट को सक्रिय कर सकता है और सिग्नलिंग के माध्यम से एडवेंटिटिया फाइब्रोसिस को बढ़ावा दे सकता है जो प्रणालीगत धमनी औसत दर्जे के ऊतकों में प्रबल होता है और चूहों जैसी प्रजातियों के सामान्य पीएएसएम में व्यक्त होता है लेकिन यह 5-एचटी1बी रिसेप्टर है जो आम तौर पर बड़े जानवरों और मनुष्यों में सेरोटोनिन के लिए फुफ्फुसीय धमनी प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता करता है फुफ्फुसीय धमनी यह है कि यह गो-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर द्वारा प्राप्त [3H] इनोसिटोल फॉस्फेट के संचय को बढ़ा सकता है और ये इन कोशिकाओं में सेरोटोनिन प्रेरित प्रसार की मध्यस्थता करते हैं।