एंटीवायरल और एंटीरेट्रोवाइरल जर्नल
खुला एक्सेस

अमूर्त

एचआईवी-1 इंटीग्रेज स्ट्रैंड-ट्रांसफर इनहिबिटर जीएस-9224 की प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल प्रोफाइल की तुलना इसके मूल यौगिक जीएस-9160 से की गई

ग्रेग एस जोन्स, रेबेका हलुहानिच, लानी एम विमन, जिम झेंग, वेन हुआन

GS-9160, एक शक्तिशाली (EC50=1.2 – 4 nM) एंटीवायरल ट्राई-साइक्लिक HIV-1 इंटीग्रेज (IN) स्ट्रैंड ट्रांसफर इनहिबिटर (INSTI) के फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल को अनुकूलित करने के प्रयास में
, GS-9160 के p-फ्लूरोबेंज़िल भाग पर विभिन्न प्रतिस्थापनों की
खोज की गई। इस प्रयास से GS-9224 की खोज हुई, जो एक एनालॉग है जिसमें 5-क्लोरो-2,4-डाइ-फ्लूरोबेंज़िल
भाग होता है। GS-9224, अपने पूर्ववर्ती GS-9160 की तरह, HIV-1 के विरुद्ध शक्तिशाली (EC50=1.3 – 9 nM) और चयनात्मक एंटीवायरल गतिविधि रखता है
और 2-लॉन्ग टर्मिनल रिपीट (2-LTR) सर्कल की ऊंचाई और HIV-1 संक्रमित कोशिकाओं में एकीकरण जंक्शनों की कमी के माध्यम से एक वास्तविक एकीकरण अवरोधक के रूप
में कार्य करता है, जो विफल वायरल एकीकरण के मार्कर हैं। GS-9224 के साथ वायरल प्रतिरोध चयन ने
HIV-1 IN के उत्प्रेरक कोर डोमेन के भीतर तीन उत्परिवर्तन उत्पन्न किए: G140S, L74M और Q148K।
जब INSTI प्रतिरोध उत्परिवर्तन को व्यक्त करने के लिए इंजीनियर किए गए HIV-1 क्लोन के पैनल के खिलाफ परीक्षण किया गया, तो
GS-9224 की प्रोफ़ाइल GS-9160 के बराबर थी। GS-9224 में GS-9160 की तुलना में बेहतर हेपेटिक माइक्रोसोम स्थिरता, बेहतर अवशोषण
क्षमता और इन विट्रो आंतों के प्रवाह अनुपात में कमी देखी गई। इसके अलावा, GS-9224 ने
GS-9160 (~93%) की तुलना में उच्च डॉग प्लाज़्मा प्रोटीन बाइंडिंग (~99%) प्रदर्शित की, जो प्रोटीन प्रतिबंधित निकासी की क्षमता का सुझाव देती है।
हालाँकि, GS-9160 की तुलना में GS-9224 की बेहतर चयापचय स्थिरता, अवशोषण क्षमता और सीरम प्रोटीन बाइंडिंग
एक बेहतर नैदानिक ​​फ़ार्माकोकाइनेटिक प्रोफ़ाइल में तब्दील नहीं हुई। स्वस्थ मानव विषयों में एकल खुराक के अध्ययन के परिणामों से
पता चला कि GS-9224 की तीव्र प्रणालीगत निकासी लगभग 1 घंटे के टर्मिनल अर्ध-जीवन के साथ हुई, जिसके परिणामस्वरूप
एक फार्माकोकाइनेटिक प्रोफ़ाइल प्राप्त हुई, जो एचआईवी संक्रमित रोगियों में एक बार दैनिक खुराक का समर्थन नहीं करेगी।