क्लिनिकल और सेलुलर इम्यूनोलॉजी जर्नल
खुला एक्सेस

अमूर्त

अल्जाइमर रोग में IRAK-4 काइनेज गतिविधि में वृद्धि; IRAK-1/4 अवरोधक I प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकाइन स्राव को रोकता है लेकिन प्राथमिक मानव ग्लिया द्वारा एमिलॉयड बीटा के अवशोषण को नहीं रोकता है

जेरोएन जेएम हूज़ेमन्स, एलिस एस. वैन हास्टर्ट, सैंड्रा डी. मुल्डर, हेनरीएटा एम. नील्सन, रॉबर्ट वीरहुइस, रॉब रुइजटेनबीक, एनेमीके जेएम रोज़ेमुलर, रीट हिलहोर्स्ट, और सास्किया एम. वैन डेर विज़

अल्जाइमर रोग (AD) की विशेषता एमिलॉयड-β (Aβ) के जमाव से होती है, जो माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स से जुड़ी न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रिया से जुड़ा होता है। इस न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रिया का रोग की प्रगति पर हानिकारक प्रभाव पड़ता है, लेकिन अतिरिक्त Aβ को हटाने में इसका लाभकारी कार्य भी होता है। माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स मस्तिष्क से Aβ की निकासी में शामिल होते हैं, लेकिन न्यूरोइन्फ्लेमेशन न्यूरोडीजनरेशन को भी बढ़ावा देता है। AD में महत्वपूर्ण रूप से शामिल सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्गों की पहचान करने के लिए हमने प्रोटीन किनेज गतिविधि प्रोफाइलिंग का उपयोग करके मानव मस्तिष्क के ऊतकों का विश्लेषण किया। हमने AD में नियंत्रण मस्तिष्क ऊतक की तुलना में इंटरल्यूकिन 1 रिसेप्टर एसोसिएटेड किनेज 4 (IRAK-4) की बढ़ी हुई गतिविधि की पहचान की। IRAK-4 सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग का एक घटक है जो टोल-जैसे रिसेप्टर्स और इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर के डाउनस्ट्रीम में कार्य करता है। मानव मस्तिष्क के ऊतकों के इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण से एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया में IRAK-4 की उपस्थिति का पता चला। IRAK-4 और IRAK-1 के फॉस्फोराइलेटेड रूप, IRAK-4 के लिए एक विशिष्ट सब्सट्रेट की मात्रा का पता लगाने से AD में IRAK-4 की अभिव्यक्ति और गतिविधि में वृद्धि का पता चला। दिलचस्प बात यह है कि IRAK-1/4 अवरोधक I प्राथमिक मानव माइक्रोग्लिया द्वारा मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन-1 (MCP-1) के लिपोपॉलीसेकेराइड-प्रेरित स्राव और प्राथमिक मानव एस्ट्रोसाइट्स द्वारा MCP-1 और इंटरल्यूकिन 6 के इंटरल्यूकिन-1β-प्रेरित स्राव को कम करता है। इसके विपरीत, एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया द्वारा Aβ का अवशोषण IRAK-1/4 अवरोध से प्रभावित नहीं होता है। हमारे डेटा से पता चलता है कि AD में IRAK-4 प्रोटीन किनेज गतिविधि बढ़ जाती है और IRAK-1/4 का चयनात्मक अवरोध ग्लियाल कोशिकाओं द्वारा Aβ के अवशोषण को प्रभावित किए बिना एक प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रिया को रोकता है, यह दर्शाता है कि IRAK सिग्नलिंग मार्ग AD में न्यूरोइंफ्लेमेशन को नियंत्रित करने के लिए एक संभावित लक्ष्य है।