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Células T recetoras de antigénio quimérico na imunoterapia contra o cancro: para além do CD19

Saad S. Kenderian

A terapia com células T do recetor de antigénio quimérico (CART) representa uma nova, potente e potencialmente curativa terapia nas malignidades hematológicas. Os CART dirigidos ao CD19 resultaram em impressionantes taxas de resposta completa de 90% na leucemia linfoblástica aguda e muitas destas remissões são duráveis ​​sem quaisquer terapêuticas adicionais. Foram também relatadas taxas de resposta impressionantes no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica. O CD19 representa um alvo único para as células CART; é expresso universalmente nas células leucémicas, limitou a expressão tumoral e a aplasia de células B é bem tolerada. Um avanço vertical no campo da imunoterapia com células CART é alargar a sua aplicação a malignidades que não sejam células B, bem como a tumores sólidos. As células CART dirigidas por BCMA têm sido utilizadas no mieloma múltiplo refratário com resultados muito encorajadores. Os CART dirigidos por CD33 e CD123 mostraram uma atividade potente em modelos pré-clínicos de leucemia mieloide aguda e estão a ser investigados em ensaios clínicos de fase inicial. A sua expressão na hematopoiese normal justifica o recurso a transplante de resgate de seguimento. Além disso, são necessárias abordagens transitórias e a introdução de mecanismos de suicídio, vários dos quais estão a ser investigados. Finalmente, diferentes combinações imunoterapêuticas estão a ser desenvolvidas e otimizadas e é uma abordagem interessante para melhorar o índice terapêutico da terapia com células CART. As células T recetoras de antigénio ilusórias (também chamadas células T CAR) são células T que foram construídas hereditariamente para criar uma falsificação. Os recetores de antigénios ilusórios (CARs, também chamados de imunorrecetores fantasiosos, recetores de células T ilusórios ou recetores de células T falsificados) são proteínas recetoras que foram concebidas para dar às células T a nova capacidade de se concentrarem numa proteína específica. Os recetores são ilusórios porque consolidam as capacidades de autoridade antigénica e de iniciação das células T num recetor solitário. O tratamento com células T do veículo utiliza células T concebidas com CARs para o tratamento do crescimento maligno. A razão da imunoterapia CAR-T é alterar as células T para perceber as células de crescimento maligno, de modo a direcioná-las e devastá-las de forma mais adequada. Os investigadores colhem células T dos indivíduos, alteram-nas hereditariamente e depois misturam as células CAR-T subsequentes nos doentes para atacar os seus tumores. As células CAR-T podem ser obtidas a partir de células T do próprio sangue do doente (autólogas) ou de células T de outro dador sólido (alogénico). Quando separadas de um indivíduo, estas células T são construídas hereditariamente para comunicar um CAR específico, que as programa para se concentrarem num antigénio que está disponível no exterior dos tumores. Por segurança, as células CAR-T são concebidas para serem explícitas a um antigénio transmitido a um tumor que não é transmitido a células sólidas. Depois de as células CAR-T serem implantadas num doente, funcionam como um “medicamento vivo” contra doenças malignas.Quando interagem com o antigénio concentrado numa célula, as células CAR-T ligam-se a este e são iniciadas, e nessa altura continuam a multiplicar-se e a tornarem-se citotóxicas. As células CAR-T destroem as células através de alguns componentes, incluindo a ampla multiplicação celular revigorada, expandindo o quanto são venenosas para outras células vivas (citotoxicidade) e causando a descarga expandida de elementos que podem influenciar outras células, por exemplo, citocinas , interleucinas e fatores de desenvolvimento. Os microrganismos do sistema imunitário são geneticamente construídos para comunicar sofisticados recetores de antigénio explicitamente coordenados com antigénios nas células tumorais de um paciente, depois misturados com o paciente onde atacam e executam as células da doença. A troca adotiva de células T comunicantes de CARs é um inimigo promissor do tratamento do crescimento maligno, à luz do facto de que as células T ajustadas ao CAR podem ser concebidas para atingir, para todos os efeitos, qualquer antigénio relacionado com o tumor. As primeiras pesquisas com células CAR-T concentraram-se nos crescimentos malignos do sangue. Os principais medicamentos aprovados utilizam CAR que se concentram no antigénio CD19, presente em doenças malignas inferidas por células B, por exemplo, leucemia linfoblástica intensa (LLA) e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Da mesma forma, existem esforços em curso para conceber CARs com foco em vários outros antigénios de doenças do sangue, incorporando o CD30 no linfoma de Hodgkin incontrolável; CD33, CD123 e FLT3 na leucemia mieloide intensa (LMA); e BCMA em diferentes mielomas. Os tumores fortes introduziram um alvo mais problemático. A identificação de bons antigénios tem sido testada: tais antigénios devem estar profundamente comunicados na maioria das células malignas em crescimento, mas em grande parte ausentes nos tecidos típicos. As células CAR-T também não são tratadas de forma produtiva no foco de massas tumorais graves, e o microambiente tumoral hostil sufoca a ação das células T. Os dois primeiros tratamentos CAR-T aprovados pela FDA têm como objetivo o antigénio CD19, que se encontra em vários tipos de cancro de células B. O Tisagenlecleucel (Kymriah/Novartis) é recomendado para tratar a leucemia linfoblástica intensa precursora de células B rebelde/teimosa ( LLA). ), enquanto que o axicabtageneciloleucel (Yescarta/Kite Pharma) é recomendado para tratar o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) retroativo/obstinado. Em março de 2019, havia cerca de 364 preliminares clínicos contínuos a acontecer de forma universal, incluindo células CAR-T. a maioria destes preliminares tem como alvo as doenças do sangue: os tratamentos CAR-T representam a maior parte de todos os preliminares para as neoplasias hematológicas. O CD19 continua a ser o alvo antigénico mais popular, seguido pelo BCMA (geralmente transmitido em vários mielomas). Em 2016, os estudos começaram a investigar a viabilidade de outros antigénios, por exemplo, o CD20. Os ensaios para tumores fortes são menos sobrecarregados através do CAR-T, com cerca de uma parte dos preliminares baseados no tratamento celular a incluir diferentes fases, por exemplo, células NK.Apesar do facto de as taxas de redução clínica subjacentes após o tratamento com células CAR-T em todos os doentes atingirem os 90%, as taxas de resistência a longo prazo são muito mais baixas. A razão é geralmente o aumento de células leucémicas que não comunicam CD19, evitando assim o reconhecimento pelas células T CD19-CAR, uma maravilha conhecida como escape de antigénio. As investigações pré-clínicas que criaram células CAR-T com duplo foco de CD19 e CD22 ou CD19 e CD20 mostraram resultados positivos, e os testes preliminares que contemplam o foco biespecífico para contornar a diretriz descendente de CD19 estão a progredir.